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作為中樞神經系統(tǒng)（CNS）的固有免疫細胞，小膠質細胞（Microglia）在健康CNS中發(fā)揮著重要的免疫、監(jiān)測和保護作用。有證據表明，小膠質細胞來源于卵黃囊組織中的紅髓系前體細胞，它們遷移、定植、分化，并在大腦中成熟，最終達到穩(wěn)定狀態(tài)，維持中樞神經系統(tǒng)環(huán)境的免疫平衡。與成年成熟的小膠質細胞相比，胚胎期小膠質細胞表現出很大的異質性，并參與各種生理活動的調節(jié)。中樞神經系統(tǒng)由腦和脊髓組成，腦主要區(qū)域包含大腦皮層、間腦、中腦和小腦。但是，起源于卵黃囊組織中紅髓系前體細胞的小膠質細胞在四個腦區(qū)的發(fā)育路徑和不同狀態(tài)轉換，以及它們的相關功能特征尚不清楚。

近年來，快速發(fā)展的單細胞組學技術，為理解細胞命運決定和細胞異質性提供了強有力的工具。之前對小鼠的單細胞測序研究結果顯示，小膠質細胞具有高度異質性。然而，人類和小鼠之間的物種差異極大地限制了我們對人類小膠質細胞分化和發(fā)育功能的理解，尤其是在早期胚胎發(fā)育期間。此外，迄今為止，人類單細胞測序研究僅研究了小膠質細胞的早期起源，從卵黃囊到大腦進入前，或整個CNS中小膠質細胞的發(fā)育，對于人腦早期發(fā)育過程中小膠質細胞的區(qū)域特化命運決定和狀態(tài)轉換并不清楚。

3月3日，中國科學院動物研究所焦建偉研究組、北京大學杜鵬研究組、中國科學院動物研究所王雁玲研究組、北京大學靳蕾研究組合作在 Cell Stem Cell 雜志在線發(fā)表研究論文。該研究首次解析了人腦發(fā)育中不同區(qū)域的小膠質細胞單細胞轉錄組，精準揭示了發(fā)育中人腦小膠質細胞區(qū)域特化和狀態(tài)轉換的時空動力學特征，并通過比較小鼠和人類皮層小膠質細胞轉錄組差異，評估了這兩個物種之間狀態(tài)轉換的保守性和分子差異性。

利用10x Genomics單細胞測序技術，研究人員繪制了來自人類胚胎，包括Carnegie Stage (CS)12卵黃囊和頭部組織以及腦的不同解剖位置，包括大腦、間腦、中腦、小腦在多個孕周（GW8、GW10、GW12、GW16和GW23）的單細胞轉錄組圖譜。在進行質量控制和生物信息學聚類分析后，作者選擇CD45+CD33+髓系細胞共12565個細胞進行分析?；谝阎獦擞浕?，該項研究識別了20個小膠質細胞亞群，并揭示上述群體的發(fā)育動力學特征。同時，根據基因表達特征將這些亞群分成了起源、增殖、免疫應答和神經元基因富集相關四大類。為了可視化和重塑來自CS12同一群原始髓系前體細胞的神經元基因富集小膠質細胞和免疫相關小膠質細胞的細胞命運決定軌跡，研究使用Monocle2和URD進行偽時間分析。有趣的是，兩種分析方法均顯示出類似的結果：源自CS12卵黃囊和頭部的小膠質祖細胞首先啟動細胞增殖，在不同的細胞周期階段成為增殖的小膠質細胞，然后這些增殖的小膠質細胞向兩種不同的細胞命運過渡：免疫或神經元基因富集特征。對于免疫相關的發(fā)育分枝，小膠質細胞通過一個共同的中間階段，最終在GW23達到區(qū)域特化。然而，具有不同區(qū)域特征的神經元基因富集小膠質細胞可以直接從循環(huán)小膠質細胞而來。這首次揭示了人胚胎腦神經元基因富集的小膠質細胞命運分枝。在這項研究中，研究人員鑒定出7群富含神經元基因的小膠質細胞，發(fā)現均瞬時出現在包括大腦、間腦、中腦和小腦的四個不同區(qū)域，且早在GW8（CNS區(qū)域形成的時期）時就在早期腦發(fā)育的不同階段出現。穩(wěn)態(tài)指小膠質細胞的一種靜息狀態(tài)，脫離靜息狀態(tài)會導致多種免疫應答反應的激活。研究人員分析了胎兒小膠質細胞的區(qū)域特異性和狀態(tài)轉換之間的潛在聯系。此研究首次提出免疫相關小膠質細胞的區(qū)域特化會伴隨小膠質細胞靜息狀態(tài)的退出。研究人員進一步探究了GW23區(qū)域特化胎兒小膠質細胞的不同免疫激活狀態(tài)。上述研究結果概述了具有區(qū)域特異性的免疫相關小膠質細胞的胎兒激活的獨特特征，這與之前報道的所有成人成熟小膠質細胞明顯不同。進一步，研究比較了人類和小鼠的小膠質細胞靜息狀態(tài)轉變，發(fā)現胎兒小膠質細胞的動態(tài)靜息/活動狀態(tài)轉換在人類和小鼠中是保守的。將人鼠小膠質細胞擬合后，研究發(fā)現大多數其他細胞類型可以合并在一起，表明人類和小鼠的幾種細胞類型和發(fā)育途徑是保守的。此外，通過分析差異表達基因，發(fā)現人和小鼠小膠質細胞的分子特征存在一些差異。

綜上，這項研究揭示了人類胚胎小膠質細胞從卵黃囊到腦不同區(qū)域的整體發(fā)育路徑、區(qū)域異質性、胎兒小膠質細胞狀態(tài)轉變的獨特特征，以及早期大腦發(fā)育期間狀態(tài)轉變和區(qū)域特異性之間的密切聯系，這些發(fā)現將為研究小膠質細胞正常功能及相關疾病機理研究提供重要理論基礎。

該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項等的資助。

論文鏈接

探索小膠質細胞發(fā)育規(guī)律

標簽： 小膠質細胞