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德國慕尼黑工業(yè)大學醫(yī)學院病毒學研究所和德國感染研究中心 (DZIF) 合作完成的一項臨床前研究證明，使用小干擾RNA（siRNA）在肝臟中沉默PD-L1可提高慢乙肝接種治療性疫苗的功效，并將臨床前研究結論發(fā)表在Biomolecules上。

來自Biomolecules，圖 1. PD-L1 檢查點阻斷對HBV特異性T細胞功能的影響

乙肝在研新藥TherVacB，以siRNA沉默PD-L1，臨床前可增強有效性

在慢性乙肝病毒（HBV）感染中，病毒特異性T細胞稀少且部分功能失調。研究人員認為，當前開發(fā)并接種治療性疫苗是一種很有前景的策略，可以誘導和激活新的病毒特異性T細胞。然而，在慢性HBV攜帶者或高抗原水平患者中發(fā)現，治療性疫苗接種本身可能還不足以治愈HBV。

原因之一是，免疫檢查點對抗病毒T細胞的損害。在本研究中，使用了 siRNA和異源初免增強治療性乙肝疫苗接種方案（TherVacB）來干擾主要免疫檢查點、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其相互作用配體（PD-L1）。

來自Biomolecules，圖 2. siPD-L1 和 TherVacB 組合的抗病毒功效

臨床前結果表明，在感染含有HBV基因組的腺相關病毒后持續(xù)復制HBV的小鼠中，靶向PD-L1的siRNA在治療性疫苗接種后導致HBV特異性CD8+T細胞的功能更高，并允許在外周血與肝臟中更持久的抗病毒作用和控制HBV效果。

如果PD-L1在初免期間比在加強接種期間下調，則抗病毒作用更顯著。因此，使用siRNA靶向PD-L1是提高治療性乙肝疫苗接種效力并最終治愈HBV的一種有前途方法。

在本臨床前研究中，數據說明siRNA介導的PD-L1阻斷可以提高治療性乙肝疫苗的功效，甚至可能優(yōu)于針對PD-L1的抗體在激活肝臟局部T細胞方面的效果。

Biomolecules，圖 3. TherVacB 和 siPD-L1 對 HBV 在肝臟中持久性的影響

證明了治療性乙肝疫苗接種與RNAi介導的檢查點抑制相結合的策略，可以改善HBV特異性T細胞免疫應答，有效減少了血液中的病毒抗原水平，并能夠控制HBV在肝臟中的復制和清除肝臟中的HBV陽性肝細胞。T細胞啟動過程中的檢查點抑制，被證明比 MVA載體加強疫苗的擴增過程更有效。盡管這種方法仍存在肝毒性風險，但siRNA介導的PD-L1敲除本身并未顯示出任何有益效果。

由于治療性乙肝疫苗接種與siRNA下調PD-L1的組合療法，可以增強T細胞的細胞毒性，因此，研究人員認為還需要仔細監(jiān)測上述組合療法的潛在肝毒性。

盡管以往在開發(fā)治療性乙肝疫苗方向，科研人員已經付出巨大努力，但很少看到能通過治療性疫苗接種來恢復HBV特異性免疫應答。一方面，可能是由于疫苗設計欠佳。另一方面，治療性疫苗在慢乙肝受試者的臨床試驗部分數據與免疫治療相關的不良反應相關。

此前已對一款在研治療性乙肝疫苗TherVacB進行了動物實驗，結果表明，TherVacB可以降低小鼠的乙肝表面抗原水平，且誘導的T細胞的效應功能與其表面的PD-L1表達密切相關。基于以往這些發(fā)現，本研究繼續(xù)調查了PD-L1抑制效果。盡管在治療性乙肝疫苗接種中再施以抑制PD-1/PD-L1通路的藥物設計方案并不新鮮，但通常通過使用針對PD-1的抗體來實現。

本研究亮點是，證明了使用siRNA來敲低關鍵的免疫檢查點分子，從而改變目標器官肝臟的微環(huán)境，是實現器官特異性檢查點抑制的可行方法。在本研究中，使用了一種轉染試劑，它允許肝細胞特異性靶向siRNA，這證明足以限制肝臟中的免疫抑制。隨著siRNA和其他非編碼RNA療法的最新進展以及位點特異性轉染和遞送試劑開發(fā)，預計未來將出現新機會和更復雜的靶向療法。

來自Biomolecules，圖 4. 初免期間肝臟中的 PD-L1 敲低增強了治療性疫苗接種的效果，但在加強疫苗接種期間沒有

本臨床前研究中，盡管接受針對PD-L1的siRNA的小鼠的 ALT略有升高，但siRNA治療表現出良好的耐受性，并當與TherVacB聯用時，可高效增強T細胞功能和抗病毒功效，從而控制HBV復制，甚至實現肝臟清除。ALT升高可能由于 siPD-L1毒性或由于肝臟中潛在的自身攻擊性T細胞的激活，或治療性疫苗接種后HBV特異性T細胞的細胞毒性增加。

正如研究人員曾經觀察到，在應用siPD-L1而不同時進行治療性免疫接種時，ALT會出現短暫升高，研究人員假設 siPDL-1治療本身可能會引起與抗體介導的檢查點抑制類似的副作用。在治療性疫苗接種后，HBV特異性T細胞效應功能可能進一步增強。在將來，進一步的研究將需要確定抗體或RNAi的檢查點抑制是否具有更理想的耐受性。

檢查點抑制效果的時間點依賴性差異需要進一步表征疫苗誘導的T細胞反應中的 PD-1/PD-L1 通路。早期的研究強調，當阻斷免疫檢查點時，時間和背景可能會影響效應反應的結果。與他們的發(fā)現相反，本研究觀察到在 MVA增強T細胞免疫應答期間應用檢查點抑制沒有任何作用。然而，總的來說，這證明了在預防自身免疫和增強病原體特異性免疫反應之間的微妙平衡。

當將這些發(fā)現轉化為臨床時，需要密切監(jiān)測副作用和潛在肝毒性，并且必須采取謹慎的方法來找到不會擾亂免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的有效劑量。

來自Biomolecules，可見慕尼黑工業(yè)大學醫(yī)學院病毒學研究所發(fā)表通過siRNA沉默PD-L1來增強治療性乙肝疫苗療效

小番健康結語：假如您只是普通讀者，可以忽略本臨床前研究的細枝末節(jié)，研究旨在說明在一項臨床前動物實驗中，以強效調降乙肝表面抗原水平的小干擾RNA（以往RNAi相關候選藥物臨床開發(fā)中，已經證明在降低病毒抗原方面的潛力）來靶向PD-L1，可以提高治療性乙肝疫苗(TherVacB) 的療效。

由于在以往治療性乙肝疫苗開發(fā)工作中，這種新型免疫療法也會遇到一些問題，本研究重在解決這些問題，方法即使用siRNA在肝臟中沉默PD-L1可以提高治療性乙肝疫苗的療效，當然研究人員也注意到了這種組合方法有一定的肝毒性風險，需要密切觀察后續(xù)開發(fā)進展。

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