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近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所郭斐課題組在PLOS Genetics發(fā)表題為 “MxB inhibits long interspersed element type 1 retrotransposition”的研究論文，發(fā)現(xiàn)宿主限制因子MxB抑制LINE-1 逆轉(zhuǎn)座過程，并進(jìn)一步揭示了明確的抑制作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，MxB通過結(jié)合LINE-1 RNP（ribonucleoprotein）于應(yīng)激顆粒，限制LINE-1 RNP進(jìn)入細(xì)胞核，從而抑制LINE-1逆轉(zhuǎn)座發(fā)生，MxB抑制LINE-1的逆轉(zhuǎn)座需要其N端的核定位信號(hào)，GTPase活性和寡聚化的能力。

轉(zhuǎn)座子（transposons）是一類可移動(dòng)的核酸重復(fù)序列元件，在人類基因組中約占比40% [1]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)座方式的不同，轉(zhuǎn)座子分為DNA轉(zhuǎn)座子（DNA transposons）和RNA轉(zhuǎn)座子（retrotransposon）兩大類，其中RNA轉(zhuǎn)座子又稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，依據(jù)其末端是否含重復(fù)序列又分為LTR（Long terminal repeats）和非LTR（non-Long terminal repeats）逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。非LTR逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1 (Long interspersed element type 1) 是人類基因組中唯一具有自主轉(zhuǎn)座能力的轉(zhuǎn)座子，LINE-1在人基因組中有近500,000個(gè)拷貝，約占基因組總量的17%，此外它還可以協(xié)助不具有自主轉(zhuǎn)座能力的非LTR轉(zhuǎn)座子SINEs（Short interspersed elements）進(jìn)行轉(zhuǎn)座，這些轉(zhuǎn)座的發(fā)生影響基因組中其他基因的表達(dá)或調(diào)控，為基因組損傷和遺傳突變提供了更多可能性[2]。研究表明，轉(zhuǎn)座因子的激活和一些生理病理過程密切相關(guān)，如機(jī)體衰老，癌癥或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生等[3]。

LINE-1的活躍轉(zhuǎn)座在生物進(jìn)化和物種形成等方面曾發(fā)揮過巨大的作用，然而異常轉(zhuǎn)座的發(fā)生也會(huì)影響臨近基因以及整個(gè)基因組DNA的結(jié)構(gòu)和功能，宿主進(jìn)化出了一系列嚴(yán)密的監(jiān)控機(jī)制，來防止LINE-1的異?；钴S。包括啟動(dòng)子區(qū)域DNA的甲基化，與LINE-1基因結(jié)合的組蛋白甲基化調(diào)節(jié)，KRAB鋅指蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制，siRNA以及piRNA介導(dǎo)的RNA干擾效應(yīng)，激活細(xì)胞自噬等[4]。另外，一系列的抗病毒宿主限制因子對于LINE-1的逆轉(zhuǎn)座也有重要的調(diào)控作用，例如APOBEC3，SAMHD1[5]，MOV10[6]，ZAP，RNASEL，TREX1等宿主限制因子利用不同的機(jī)制抑制LINE-1逆轉(zhuǎn)座活性[7]。

宿主限制因子Mx（myxovirus resistance protein）家族是受干擾素誘導(dǎo)調(diào)節(jié)的ISGs，包括MxA和MxB兩類成員。MxA抑制病毒研究起始較早，包括influenza A virus，vesicular stomatitis virus，LaCrosse virus和hepatitis B virus等[8]，近些年研究相繼發(fā)現(xiàn)了MxB可以抑制HIV-1[9-11]、HSV-1[12, 13]，HCV[14]等病毒復(fù)制，并將其抗病毒機(jī)制進(jìn)行了更深入的研究。

MxB不僅可被干擾素誘導(dǎo)表達(dá)，在多種細(xì)胞中也存在一定量的基礎(chǔ)表達(dá)。作者首先通過構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)或敲除內(nèi)源MxB的HeLa細(xì)胞系，檢測CMV-L1-neoRT報(bào)告系統(tǒng)和內(nèi)源LINE-1的mRNA以及蛋白質(zhì)水平，確認(rèn)了MxB對于LINE-1的調(diào)控作用。并且，MxB能夠明顯下調(diào)LINE-1逆轉(zhuǎn)座所引起的基因組損傷（以γH2AX為標(biāo)志）。通過免疫熒光共聚焦顯微鏡，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)穩(wěn)定過表達(dá)MxB時(shí)，細(xì)胞核內(nèi)的LINE-1 RNP基本不可見；通常情況下，MxB定位于細(xì)胞核膜區(qū)域, 但當(dāng)過表達(dá)CMV-L1-neoRT報(bào)告系統(tǒng)或ORF1p時(shí)，會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)MxB和LINE-1 RNP的復(fù)合聚集物。此聚集物與應(yīng)激顆粒的標(biāo)志物G3BP1和TIA1出現(xiàn)共定位。進(jìn)一步利用siRNA敲低G3BP1或TIA1后，MxB抑制LINE-1的能力受到明顯影響。這也是首次通過LINE-1的活性調(diào)控，將MxB的生理功能與應(yīng)急顆粒進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)，只有能在細(xì)胞核膜定位的MxB-like家族成員能夠抑制LINE-1，進(jìn)一步印證了核定位信號(hào)對于MxB抑制LINE-1的重要性。由于鼠源性的Mx1和Mx2都是屬于MxA-like家族成員，作者構(gòu)建了穩(wěn)定表達(dá)人MxB的BALB/3T3 clone A31細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)依然可以抑制人源或鼠源的LINE-1和SINE等轉(zhuǎn)座元件的活性。

圖：MxB抑制L1逆轉(zhuǎn)座。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)宿主限制因子MxB通過結(jié)合LINE-1 RNP于應(yīng)激顆粒，限制LINE-1 RNP進(jìn)入細(xì)胞核，從而抑制LINE-1逆轉(zhuǎn)座發(fā)生，MxB抑制LINE-1的逆轉(zhuǎn)座依賴其N端的核定位信號(hào)，GTPase活性和寡聚化的能力。MxB-like家族成員可以抑制人和鼠源逆轉(zhuǎn)座子，進(jìn)一步提示生命進(jìn)化過程中，MxB可能存在著監(jiān)控內(nèi)源逆轉(zhuǎn)座元件的廣泛活性，一旦發(fā)現(xiàn)了異常激活的逆轉(zhuǎn)座事件，MxB可與逆轉(zhuǎn)座產(chǎn)生的RNP結(jié)合，并將其鎖定于細(xì)胞質(zhì)的應(yīng)激顆粒內(nèi)，從而保護(hù)宿主基因組的穩(wěn)定性。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所博士后黃羽，副研究員許豐雯為論文共同第一作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所郭斐研究員和加拿大麥吉爾大學(xué)梁臣教授為共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010034

參考文獻(xiàn)

1.Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001, 409(6822): 860-921.2.Cordaux R, Batzer MA. The impact of retrotransposons on human genome evolution. Nat Rev Genet 2009, 10(10): 691-703.3.Payer LM, Burns KH. Transposable elements in human genetic disease. Nat Rev Genet 2019, 20(12): 760-772.4.Bodak M, Yu J, Ciaudo C. Regulation of LINE-1 in mammals. Biomol Concepts 2014, 5(5): 409-428.5.Hu S, Li J, Xu F, Mei S, Le Duff Y, Yin L, et al. SAMHD1 Inhibits LINE-1

來源：小柯生命

標(biāo)簽： 限制因子