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編輯：袁榭 好困

【新智元導(dǎo)讀】最近，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)僅用單個(gè)未受精卵母細(xì)胞，就培育出了實(shí)驗(yàn)小鼠的后代，而且還能活到成年再生子。

太好了，以后就不用男人了！

2022年3月7日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心魏延昌博士及研究團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為《自單個(gè)未受精哺乳動(dòng)物卵子生出的存活后代》（Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes）的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2115248119

利用基因編輯技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)讓沒(méi)有受精的雌性小鼠母體產(chǎn)下了健康且有正常生殖能力的后代，首次實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物單個(gè)未受精卵后代的存活，成功完成了孤雌繁殖。

基因印記，讓哺乳動(dòng)物無(wú)法單性繁殖

其實(shí)單性生殖的方式在動(dòng)物界并不罕見(jiàn)。

生物學(xué)上將卵細(xì)胞不經(jīng)過(guò)受精發(fā)育成正常個(gè)體的過(guò)程，稱(chēng)作孤雌生殖（parthenogenesis）或雌核生殖（gynogenesis）。

不少爬行類(lèi)、兩棲類(lèi)雌性動(dòng)物可以在不交配的前提下依靠自己就能生育下后代。作為有性生殖的補(bǔ)充，孤雌生殖能在缺乏雄性的情況下，維持個(gè)體的繁衍與種群的更新。

孤雌生殖的方式，常見(jiàn)于植物以及部分無(wú)脊椎動(dòng)物，比如蜜蜂和螞蟻，蜂后和蟻后未受精的卵子可以發(fā)育成雄蜂或雄蟻。

即使是在脊椎動(dòng)物中，爬行動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)和兩棲動(dòng)物都存在此類(lèi)生殖方式，然而唯獨(dú)哺乳動(dòng)物沒(méi)有。

1980年代，德國(guó)與英國(guó)的研究者通過(guò)小鼠試驗(yàn)證明，自然生殖中只有同時(shí)具備父系與母系染色體的哺乳動(dòng)物胚胎才能存活。

這一現(xiàn)象的原因是「印記基因」/「基因組印記」（genomic imprinting）。這是哺乳動(dòng)物的遺傳物質(zhì)中的獨(dú)有現(xiàn)象：附著在DNA上的「甲基化」化學(xué)標(biāo)簽，會(huì)關(guān)閉特定基因因子的表達(dá)。

因此很多基因位點(diǎn)盡管具有父母雙方來(lái)源的等位基因，序列無(wú)異，但是后代只轉(zhuǎn)錄或表達(dá)其中一方的遺傳信息，另一個(gè)不表達(dá)或表達(dá)甚微。

所以哺乳動(dòng)物胚胎只有同時(shí)攜帶父母雙方的染色體才能實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)，進(jìn)而健康發(fā)育。單靠父源/母源一方提供的遺傳物質(zhì)，因?yàn)橐恍╆P(guān)鍵基因無(wú)法正確表達(dá)，哺乳動(dòng)物胚胎常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的致死性基因缺陷。

讓小鼠實(shí)現(xiàn)真正孤雌繁殖

此次研究中，研究者們先從雌性小鼠體內(nèi)取出未受精的卵母細(xì)胞，用CRISPR「基因剪刀」技術(shù)進(jìn)行基因編輯。

通過(guò)對(duì)小鼠卵母細(xì)胞的七個(gè)關(guān)鍵基因組印記控制區(qū)域進(jìn)行DNA甲基化重寫(xiě)，模仿雄性和雌性生殖細(xì)胞在正常受精過(guò)程中貢獻(xiàn)的基因組印記，最終實(shí)現(xiàn)了只需要單個(gè)小鼠的卵母細(xì)胞就能產(chǎn)生后代。

首先，研究團(tuán)隊(duì)在卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了7個(gè)重要的印記控制區(qū)域（2個(gè)來(lái)自父系：H19和Gtl2；5個(gè)來(lái)自母系：lgf2r，Snrpn，Kcnq1ot1，Nespas，Peg10）。

然后，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-dCas9通過(guò)Dnmt3a甲基化酶增加兩個(gè)父系基因組印記控制區(qū)域H19和Gtl2的甲基化，將其關(guān)閉。

同時(shí)使用CRISPR-dCpf1通過(guò)Tet1去甲基化酶實(shí)現(xiàn)母系基因組印記控制區(qū)域Igf2r、Snrpn、Kcnq1ot1、Nespas和Peg10的去甲基化，將其打開(kāi)。

如此，單一來(lái)源的未受精卵細(xì)胞，可以分別模擬正常受精卵細(xì)胞中來(lái)自父親和母親的基因組印記。模擬正常受精狀態(tài)的卵細(xì)胞即成為孤雌胚胎。

卵母細(xì)胞中的父系基因組印記和母系基因組印記的修飾后表達(dá)與對(duì)照組的對(duì)比

實(shí)驗(yàn)中，研究學(xué)者總共構(gòu)建了389個(gè)經(jīng)過(guò)修飾的孤雌胚胎，體外胚胎培養(yǎng)的過(guò)程中，僅有49.4%的發(fā)育成囊胚。

這192個(gè)經(jīng)過(guò)編輯的囊胚在體外發(fā)育到早期胚胎階段后，研究人員將這些單性生殖胚胎植入14個(gè)代孕雌性小鼠子宮，讓它們繼續(xù)在體內(nèi)發(fā)育。這培育并移植的192例胚胎中，最終有3只小鼠足月誕生。

最終，3只小鼠中，有兩只因體重過(guò)輕（0.783g和0.832g），出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，存活不足一天。

唯一存活下的一只小鼠，體重達(dá)到1.101g，與自然野生型小鼠體重接近（1.147±0.042g），并順利活到成年，而且還在成年后通過(guò)正常生殖方式產(chǎn)下沒(méi)有遺傳障礙的后代。

未經(jīng)編輯的對(duì)照組小鼠胚胎與經(jīng)過(guò)編輯的孤雌繁殖小鼠胚胎的對(duì)比

研究人員通過(guò)測(cè)序驗(yàn)證，幸存的這只小鼠所有經(jīng)過(guò)編輯的基因組印記控制區(qū)域都表現(xiàn)出了正確的甲基化模式。

而幾乎所有構(gòu)造后胚胎都是早夭或未能存活下來(lái)的原因，在于七個(gè)關(guān)鍵基因組印記控制區(qū)域中未能全部編輯成功，或是印記丟失。

這是否意味著未來(lái)人類(lèi)繁衍不再需要男人了嗎？當(dāng)然不是。

即使不考慮巨大的倫理沖擊，從這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來(lái)看，孤雌生殖的生殖效率極低。編輯脫靶是常態(tài)，而且是否有其他基因組印記區(qū)域?qū)尚陨尺^(guò)程有關(guān)鍵影響現(xiàn)在仍不清晰。

時(shí)常在單性生殖上搞事情

其實(shí)這幾年來(lái)，中國(guó)的生物科學(xué)界在單性生殖領(lǐng)域上屢屢有重大突破。

「女女生子」式孤雌生殖

2015年12月，中科院動(dòng)物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員在Nature的子刊《Cell Research》上發(fā)表了題為「Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells」的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/cr.2015.151

該研究通過(guò)對(duì)印記基因的修飾，成功得到了用兩個(gè)雌性小鼠卵母細(xì)胞培育、具有兩個(gè)母系基因組、活的孤雌繁殖小鼠，首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的「女女生子」式孤雌生殖。

人造精子

2016年3月，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪院士、趙小陽(yáng)研究員、南京醫(yī)科大學(xué)沙家豪教授在《Cell Stem Cell》雜志發(fā)表了題為「Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro」的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.017

研究團(tuán)隊(duì)首先誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生了功能性精子樣細(xì)胞（sperm-like cells），然后將這種精子樣細(xì)胞注入小鼠卵細(xì)胞中，成功產(chǎn)生了能生育的小鼠后代。

這是人類(lèi)首次在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出有功能的「人造精子」。

「男男生子」式孤雄生殖

2018年10月，中科院動(dòng)物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表論文。

宣布結(jié)合單倍體干細(xì)胞技術(shù)和基因編輯技術(shù)，首次獲得從兩個(gè)父本小鼠精子培育具有兩個(gè)父系基因組的孤雄小鼠，首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的「男男生子」式孤雄生殖。

不知道下次重大突破，會(huì)發(fā)生在哪個(gè)子領(lǐng)域呢？

參考資料：

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2115248119

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