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1977年，丁肝病毒（HDV）被科研人員發(fā)現(xiàn)并命名，HDV感染與HBV感染有關(guān)，因?yàn)镠DV是一種缺陷病毒，需要在HBV感染的肝臟中合并感染復(fù)制。伴隨著美國吉利德科學(xué)公司的病毒進(jìn)入抑制劑 新藥bulevirtide歐洲上市以來，丁肝藥物也已悄然發(fā)生改變。

來自JCM，圖 1. 丁肝病毒感染現(xiàn)有和在研新藥和相關(guān)治療靶點(diǎn)，可見除干擾素外（左下），另有進(jìn)入抑制劑等

丁肝發(fā)現(xiàn)到藥物格局變化，三條技術(shù)路徑，介紹進(jìn)入抑制劑及NAPs

雖然，HDV不是慢性肝病的常見病因，但HDV感染也是導(dǎo)致肝炎向晚期肝病侵襲進(jìn)展的原因。在一些國家把丁肝病毒感染定義為孤兒病，以往丁肝藥物以治療乙肝的干擾素為主，最近幾年來，吉利德科學(xué)公司的新藥bulevirtide獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)作為一種治療丁肝的新藥在歐洲率先上市。

HDV是一種與HBV感染高度相關(guān)的有缺陷RNA病毒。1977年在意大利都靈，科研人員Mario Rizzetto首次通過免疫熒光法在乙肝表面抗原（HBsAg）陽性慢性肝病患者的肝細(xì)胞核中檢測到一種新抗原，并將其命名為Delta（即丁肝病毒，HDV）。在慢性HBsAg攜帶者的血清中，同樣發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的循環(huán)抗體，特別是在那些已有肝損傷患者中發(fā)現(xiàn)HDV的存在。

HDV感染的流行僅限于HBV感染的個(gè)體，如正常受試者的HBV合并感染或HBsAg攜帶者的雙重感染。自發(fā)現(xiàn)HDV以來，科研人員發(fā)現(xiàn)，重組或聚乙二醇干擾素 α可以有效抑制HDV復(fù)制，減少20%-25%患者的肝炎和疾病進(jìn)展；乙肝抗病毒藥物（核苷類）單藥或加用無益，但可預(yù)防HBV復(fù)發(fā)；干擾素禁用于更晚期肝病，且具有顯著副作用，并可能誘發(fā)相關(guān)自身免疫性肝炎。

基于以上HDV發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物，這個(gè)領(lǐng)域迫切需要更有效的HDV抑制療法。

來自JCM，題為發(fā)現(xiàn)丁肝45年后的丁型肝炎管理

在臨床醫(yī)學(xué)雜志Journal of Clinical Medicine(JCM)上，意大利錫耶納大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科和神經(jīng)科學(xué)系研究人員發(fā)表了一項(xiàng)研究，歸納了丁肝創(chuàng)新藥開發(fā)進(jìn)展。Bulevirtide是一種HDV進(jìn)入抑制劑，作用于HBV和HDV共有的受體?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (NTCP)，能夠阻斷HBV和HDV的細(xì)胞進(jìn)入步驟。

在一項(xiàng)初步臨床研究中，Bulevirtide在14名受試者中給藥，作為單一療法（每日2毫克皮下注射）或與聚乙二醇干擾素α聯(lián)合治療 24 周。結(jié)果表明，Bulevirtide無論是單藥還是聯(lián)合聚乙二醇干擾素α，都具有良好耐受性。治療24周后，所有慢性乙肝合并丁肝患者的HDVRNA水平均下降！接受Bulevirtide治療的14名受試者中，有13名在治療24周后HDVRNA下降>1 log10！

此外，單藥治療組的7名受試者中有2名HDVRNA陰性，而接受組合療法的7名受試者中有5名HDVRNA陰性。然而，乙肝表面抗原（HBsAg）水平保持不變。因此，從全球首款丁肝新藥臨床開發(fā)路徑看，它是一種針對病毒進(jìn)入這一靶點(diǎn)開發(fā)的候選藥物，目前已在強(qiáng)效抑制HDVRNA方面表現(xiàn)出卓越成就！但在乙肝方面，尤其是以乙肝表面抗原持久清除為目標(biāo)的功能性治愈HBV方面，病毒進(jìn)入抑制劑可能有一定局限性。

最近兩年，另一種被科研人員發(fā)現(xiàn)可開發(fā)丁肝新藥的是核酸聚合物（NAPs），和病毒進(jìn)入抑制劑相似，NAPs一開始也專用于研發(fā)乙肝新藥，但在臨床開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，NAPs兼具廣譜抗病毒特性。作用機(jī)理上，NAPs在HBV感染中的抗病毒活性源于其阻斷HBsAg釋放的能力，因此，科學(xué)界也把NAPs相關(guān)化合物稱為乙肝表面抗原抑制劑。

這種藥理活性阻斷循環(huán)中的HBsAg補(bǔ)充，允許宿主介導(dǎo)的清除。Replicor公司的NAP REP2139，已被證明可通過阻斷亞病毒顆粒的釋放來清除HBsAg。在一項(xiàng)臨床研究中評估了REP2139治療HDV感染潛力，結(jié)果獲得令人鼓舞的數(shù)據(jù)，治療期間HDV抑制率超過80%，超過50%的患者在治療后維持這種抑制率！然而，還需要額外數(shù)據(jù)來支持這些有希望的發(fā)現(xiàn)！

來自JCM，表 1. 治療丁肝的可用藥物和實(shí)驗(yàn)藥物

小番健康結(jié)語：我們把HDV發(fā)現(xiàn)和以往藥物開發(fā)及局限性都詳細(xì)介紹，Bulevirtide是全球首個(gè)也是目前為止唯一獲批（歐洲藥管局批準(zhǔn)，美國FDA尚未獲批）用于丁肝治療新藥。每日2毫克皮下劑量，可抑制約40%患者的HDV復(fù)制并降低ALT值。然而，在停藥后Bulevirtide的療效可能會(huì)減弱。

以往科研人員曾經(jīng)使用核苷類藥物治療丁肝復(fù)制無效，所以，病毒進(jìn)入抑制劑還是有良好開發(fā)前景，不僅在專門針對HDV，也對HBV/HDV共同感染者時(shí)，有助防止HBV復(fù)發(fā)和強(qiáng)效抑制HDV。

過去幾十年中，科研人員研究了不同方法來干擾和抑制HDV復(fù)制，最主要的三種機(jī)制包括，抑制 HDV 異戊二烯化、抑制HBsAg釋放和抑制細(xì)胞進(jìn)入（后兩種本文已經(jīng)介紹）。研究以“發(fā)現(xiàn)丁肝45年后的丁型肝炎管理”為題，發(fā)表在JCM上。小番健康側(cè)重于科普丁肝領(lǐng)域藥物格局改變及既往與目前丁肝創(chuàng)新藥開發(fā)之間的聯(lián)系。

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