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從細(xì)菌、真菌到動(dòng)植物，銅都是生命的基本元素之一。在人體中，銅與酶結(jié)合，幫助維持凝血系統(tǒng)的平衡、促進(jìn)激素成熟和幫助細(xì)胞處理能量等等。另一方面，過多的銅會(huì)殺死細(xì)胞，但是很長一段時(shí)間里，科學(xué)家們只知道這個(gè)結(jié)果，卻不知道銅是如何殺死細(xì)胞的。

現(xiàn)在，來自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種由銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式。在研究科學(xué)家彼得·茨維特科夫（Peter Tsvettkov）和托德·戈盧布（Todd Golub）的領(lǐng)導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)銅與特殊蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致它們形成有害的團(tuán)塊，并干擾其他必需蛋白質(zhì)的功能，最終細(xì)胞進(jìn)入有毒應(yīng)激狀態(tài)并最終死亡。

該研究還確定了哪些細(xì)胞特別容易受到銅誘導(dǎo)的死亡，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員更好地了解銅失調(diào)的疾病，甚至可以為癌癥新療法的開發(fā)提供信息。這項(xiàng)研究發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

“銅是一把雙刃劍：太少，細(xì)胞無法存活。但太多，細(xì)胞就會(huì)死亡。過量銅的危害一直是個(gè)謎，但我們終于找到了答案，”戈盧布說，他是達(dá)納-法伯癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家。

銅載體

彼得·茨維特科夫和托德·戈盧布兩位科學(xué)家對(duì)銅毒性的探索始于2019年，當(dāng)時(shí)他們偶然發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)小分子，它們攜帶銅穿梭于細(xì)胞膜中，他們稱之為銅載體。他們還發(fā)現(xiàn)銅載體可以殺死特定的耐藥癌細(xì)胞。

其中一種分子叫elesclomol，甚至已經(jīng)作為一種潛在的癌癥藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但它未能在患者身上顯示出療效，因?yàn)楫?dāng)時(shí)還不知道這種分子是如何工作的。然而，研究人員從他們的實(shí)驗(yàn)中知道，銅結(jié)合分子殺死細(xì)胞，這種細(xì)胞死亡不同于其他已知形式的細(xì)胞死亡途徑。茨維特科夫想深入挖掘，確切地了解銅是如何殺死癌細(xì)胞的。

研究人員最開始的工作是系統(tǒng)地測試銅載體的毒性來自銅本身的假設(shè)。他們發(fā)現(xiàn)，許多不同的銅結(jié)合分子或離子載體以相似的方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而這一過程完全取決于銅的可用性。這種細(xì)胞死亡形式，他們稱之為銅中毒，不同于其他經(jīng)過充分研究的形式。當(dāng)研究人員阻斷細(xì)胞凋亡和鐵下垂等已知的細(xì)胞死亡途徑時(shí)，經(jīng)銅離子載體處理的細(xì)胞仍然死亡。

接下來，研究小組重點(diǎn)研究了這些銅載體是如何殺死細(xì)胞的。他們發(fā)現(xiàn)，依賴線粒體產(chǎn)生能量的細(xì)胞對(duì)銅離子載體的敏感度，是使用葡萄糖處理的細(xì)胞的近1000倍。通過多重CRISPR基因敲除篩選，該團(tuán)隊(duì)確定了促進(jìn)銅誘導(dǎo)死亡的關(guān)鍵基因。

這些基因包括編碼一種由elesclomol靶向的蛋白質(zhì)的FDX1，以及參與蛋白質(zhì)脂?；牧鶄€(gè)基因，脂?；蔷€粒體中少量蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾，對(duì)線粒體代謝至關(guān)重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過離子載體輸送到線粒體的銅直接與這些脂酰化蛋白質(zhì)結(jié)合，迫使它們形成長鏈和團(tuán)塊，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。他們還發(fā)現(xiàn)，銅會(huì)干擾鐵硫簇，而鐵硫簇是幾種關(guān)鍵代謝酶的一部分。這會(huì)下調(diào)酶，將細(xì)胞推向有毒的應(yīng)激狀態(tài)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

隱藏的跡象

這種新的細(xì)胞死亡機(jī)制的一部分已知發(fā)生在細(xì)菌和酵母中，因此科學(xué)家們建議，他們的研究可以揭示多種生物過程，包括產(chǎn)生具有抗菌特性的銅離子載體的微生物中的生物過程，以及與銅失調(diào)有關(guān)的遺傳疾病。

盡管其中一種銅離子載體elesclomol作為癌癥治療藥物的臨床試驗(yàn)失敗，但后來的分析顯示，該分子能夠抑制依賴線粒體產(chǎn)生能量的癌細(xì)胞。現(xiàn)在，研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的標(biāo)志物，他們認(rèn)為elesclomol可能被用于治療一系列特別容易發(fā)生這種過程的癌癥。

茨維特科夫?qū)@些線索的廣度感到興奮，并渴望了解銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可能起作用的新生物體或疾病。他希望他們的發(fā)現(xiàn)將激發(fā)細(xì)胞生物學(xué)、癌癥和抗生素領(lǐng)域的新研究軌跡。

標(biāo)簽： 關(guān)鍵基因 誘導(dǎo)細(xì)胞