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如果您關(guān)注功能性治愈HBV的藥物開發(fā)話題，在科學(xué)雜志Viruses上，研究人員給出了您感興趣的詳實(shí)點(diǎn)評。研究人員介紹，目前治愈HBV目標(biāo)主要是功能性治愈，即以評估乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降作為慢性HBV感染的主要終點(diǎn)。

乙肝新藥開發(fā)特點(diǎn)，國內(nèi)外參與度不同，HBsAg消失成新靶點(diǎn)或終點(diǎn)

盡管在過去二十到三十年中，已有有效預(yù)防性疫苗和抗病毒療法出現(xiàn)，但慢性HBV感染仍然是全球的主要健康威脅，是肝硬化（LC）和肝細(xì)胞癌（HCC）的主要原因。功能性治愈HBV，定義為HBsAg丟失和無法檢測到血清HBVDNA與慢性HBV感染患者的臨床結(jié)局改善相關(guān)。

然而，自發(fā)性的HBsAg消失是罕見的，每年僅發(fā)生在所有HBsAg陽性個體中的 1%，此外，目前可用乙肝抗病毒藥物能夠?qū)е碌墓δ苄灾斡矢?，每年接受抗病毒療法的患者該系?shù)不到 1%。盡管如此，全球科研人員也在繼續(xù)努力朝著HBsAg丟失方向開發(fā)慢乙肝新藥，HBsAg丟失已經(jīng)成為抗病毒療法新靶點(diǎn)或治療終點(diǎn)。

最近，全球生物制藥公司圍繞新型抗病毒藥物開發(fā)工作引起了廣泛關(guān)注，例如小干擾RNA（siRNA）、衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）等，這些藥物可以與核苷（酸）類似物（NAs）或免疫調(diào)節(jié)療法結(jié)合，實(shí)現(xiàn)功能性治愈更高比例的慢乙肝受試者。此外，研究人員指出還需要新的檢測方法，以提高檢測極低水平的HBsAg靈敏度并確定HBsAg產(chǎn)生的來源，以測量新型抗病毒療法在治愈HBV方向的持久性。

治愈HBV是到2030年消除病毒性肝炎的全球努力關(guān)鍵組成部分。慢性肝炎的功能性治愈需要HBsAg消失，且HBVDNA無法檢測到，并且在停止后能夠至少維持6個月。HBsAg消失非常少見，每年僅1%，即便使用核苷類藥物下，HBsAg消失幾率甚至更低，每年小于0.5%。

為了能夠?qū)崿F(xiàn)更高比例功能性治愈（應(yīng)遠(yuǎn)高于以往1%），目前正在開發(fā)新型抗病毒藥物，包括NAPs、CAMs、siRNA和ASO，以及新型免疫調(diào)節(jié)劑，例如Toll樣受體（TLR）激動劑、治療性疫苗和PD-1/PD-L1抑制劑。

這些候選藥物在臨床前研究中，已經(jīng)顯示出實(shí)現(xiàn)HBsAg消失方向的希望。當(dāng)然，這些新候選藥物也有許多問題尚待解決，包括最理想的藥物組合、最佳治療持續(xù)時(shí)間、實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答反應(yīng)的持久性以及最關(guān)鍵的藥物安全性和耐受性。盡管如此，研究人員依然認(rèn)為在HBV治療領(lǐng)域的新藥研發(fā)工作使人興奮和樂觀，預(yù)計(jì)這些候選藥物將在許多慢乙肝受試者中取得進(jìn)展，特指導(dǎo)致持續(xù)的HBsAg下降或功能性治愈。

圖 1. 體內(nèi)乙型肝炎抗原 (HBsAg) 的不同來源。 紅十字顯示被不同抗病毒藥物抑制的各種途徑

小番健康結(jié)語：這項(xiàng)主要介紹功能性治愈HBV的描述發(fā)表在Viruses上，來自兩家研究機(jī)構(gòu)：加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)系和渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)系的醫(yī)生貢獻(xiàn)。研究人員還提出了目前檢測乙肝表面抗原的技術(shù)還無法區(qū)分表面抗原的不同亞型及其來源，特別指cccDNA與整合的HBVDNA。

也許您會有疑問，為何有時(shí)是試點(diǎn)醫(yī)院的臨床醫(yī)生在介紹慢乙肝新藥開發(fā)工作，有時(shí)又是吉利德、葛蘭素史克、ALG、歌禮等制藥公司在介紹慢乙肝新藥開發(fā)工作。因?yàn)檫@是一個你中有我，我中有你的工作，誰都離不開誰！如果沒有生物制藥公司發(fā)現(xiàn)并研制出化合物，后面的動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)就無法開展。

新藥開發(fā)會涉及到許多學(xué)科，例如早期藥物發(fā)現(xiàn)工作，需要藥物化學(xué)、藥物分析、藥理學(xué)等藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員主要參與新藥臨床前研究工作，就是把那“一滴水”、“小藥片”給研制出來，在隨后的臨床試驗(yàn)中才有研究藥物可用；

藥物研制之初，要做大量的市場評估，包括評估目前已上市的藥物在安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)，新藥是否值得開發(fā)，就需要聽取臨床醫(yī)生的寶貴意見，畢竟臨床醫(yī)生是直接接觸某領(lǐng)域病人的一線人員，候選藥物最終是為了這些病人開發(fā)的，即臨床轉(zhuǎn)化才是關(guān)鍵。

插一個題外話，國內(nèi)外對新藥開發(fā)的參與度還很不一樣。國內(nèi)醫(yī)生大部分忙于平時(shí)為病人看病，真正專注于搞科研的臨床醫(yī)生相比國外確實(shí)太少。據(jù)小番健康所知，不是急診的，在加拿大醫(yī)院月初預(yù)約的人，很多要等到月末才能看上病，因?yàn)榧幽么筢t(yī)院許多實(shí)行的是上午看病，下午不看病轉(zhuǎn)入科學(xué)研究，因此，國外的醫(yī)生才有時(shí)間和精力投入新藥開發(fā)。

國內(nèi)現(xiàn)狀并非如此，醫(yī)務(wù)工作者在醫(yī)院上午上班、下午上班到了晚上要值班，所以真正參與到新藥研發(fā)科研工作的國內(nèi)普通醫(yī)生真的比較少，通常都是試點(diǎn)醫(yī)院專家級別的臨床醫(yī)生參與，或是為了評職稱被動搞了科研，因?yàn)闀r(shí)間和精力上都不允許，這種就算不上長期從事科研工作了。另外，國外的藥師地位相對國內(nèi)更高，在很大程度上他們真正承擔(dān)起合理用藥和安全用藥方面的指導(dǎo)工作，緩解了醫(yī)生的壓力。

標(biāo)簽： 乙肝新藥